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Título:  Derivados ácidos útiles como inhibidores del protease del serine
 US20020151545
  October 17, 2002
Resumen:

Los compuestos del fórmula I e II, 1 o sales pharmaceutically-acceptable de eso, son útiles como inhibidores del factor VIIa, factor IXa, factor XA, factor FXIa, tryptase, y el urokinase, en donde el anillo B es fenilo o pyridyl, L es un linker, y R.sub.1-R.sub.27, W, Z.sub.1, y Z.sub.2 están según lo definido en la especificación.




Documento Original:


Acid derivatives useful as serine protease inhibitors

Inventor(s): 
Bisacchi;  Gregory S.  (Ringoes,  NJ,  US) , Información de contacto y correo electrónico
Sutton;  James C.  (Princeton Junction,  NJ,  US) , Información de contacto y correo electrónico
Wu;  Shung C.  (Princeton,  NJ,  US) Información de contacto y correo electrónico
Correspondencia:  STEPHEN B. DAVIS  (PRINCETON,  NJ,  US)
Código de Serie / n º.:  10/035714
Clase actual:  514/227.8  514/231.5  514/253.01  514/317  514/318  514/336  514/353  544/124  544/360  544/60  546/194  546/229  546/268.1  546/332
En la clase de publicación:  514/227.8; 514/231.5; 514/253.01; 514/318; 514/317; 514/336; 514/353; 544/60; 544/124; 544/360; 546/194; 546/229; 546/268.1; 546/332
Intern'l Clase:  C07D 417/02; C07D 413/02; C07D 43/02; A61K 031/541; A61K 031/5377; A61K 031/4545 


Demanda (s):

Demandamos:

1. Un compuesto que tiene el fórmula (i) o (ii), 31or a sal, hidrato o prodrug pharmaceutically-acceptable de eso, en los cuales: el anillo B es fenilo o pyridyl; W se selecciona de C.sub.2-10alkyl, C.sub.2-10alkenyl, C.sub.2l.sub.0alkyl substituido, substituido C.sub.2-10alkenyl, --C (.dbd. O) NR.sub.9R.sub.10, --OR.sub.9, --CO.sub.2R.sub.9, --C (.dbd. O) R.sub.9, --SR.sub.9, --S (O) .sub.pR.sub.9, --NR.sub.9R.sub.10, --NR.sub.9SO.sub.2R.sub.10, --NR.sub.9CO.sub.2R.sub.1- 0, --NR.sub.9C (.dbd. O) R.sub.10, --SO.sub.2NR.sub.9R.sub.10, --NR.sub.9aSO.sub.2NR.sub.4R.sub.5, --NR.sub.9aC (.dbd. O) NR.sub.4R.sub.5, heterocyclo, heteroaryl, aryl, y cycloalkyl; Z.sub.1 se selecciona de a 5 a 7 membered monocíclico o 8 a 11 membered el aryl bicíclico, heteroaryl, heterocyclo, o cycloalkyl; Z.sub.2 es un carbocyclic completamente saturado o 5-7 heterocíclico membered monocíclico o 7-11 membered el anillo bicíclico; L es --(CR.sub.18R.sub.19) .sub.s--Y--(CR.sub.18aR.sub.19a) .sub.t--; Y es seleccionado de --C (.dbd. O), --C (.dbd. O) NR.sub.13--, --NR.sub.13C (.dbd. O)--, --NR.sub.13CR.sub.14R.sub.15--, --CR.sub.14R.sub.15--NR.sub.13--, y --CR.sub.13R.sub.14--CR.sub.15R.sub- .16--; R.sub.1 y R.sub.2 (i) son independientemente hidrógeno, alkyl, el alkyl substituido, alkenyl, substituyó el alkenyl, alkynyl, substituido alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocyclo, o cycloalkyl; o se toma (ii) junta formar a cinco-a-siete membered heterocyclo completamente saturado substituido opcionalmente con un a dos R.sub.26; R.sub.3 y R.sub.4 (i) se seleccionan independientemente del hidrógeno, alkyl, alkyl substituido, alkenyl, alkenyl substituido, heteroaryl, aryl, heterocyclo, y cycloalkyl; o (ii) se toma junto para formar un aryl, heteroaryl, cycloalkyl, o heterocyclo, en donde cuando R.sub.3 y R.sub.4 individualmente o junto forme un heteroaryl, un aryl, un heterocyclo, o un cycloalkyl, dicho substituyen al grupo cíclico opcionalmente con hasta dos R.sub.26; R.sub.5 y R.sub.6 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alkyl, substituido alkyl, alkoxy hydroxy, alkoxy, substituida, --C (.dbd. O) H, acyl, --CO.sub.2H, y alkoxycarbonyl, a condición de que por lo menos uno de R.sub.5 y R.sub.6 es hidrógeno; R.sub.7 se une a cualquier carbón disponible o el átomo del nitrógeno de Z y se selecciona del hidrógeno, halógeno, alkyl, el alkyl substituido, alkenyl, substituyó el alkenyl, alkynyl, substituido el alkynyl, heteroalkyl, substituyó heteroalkyl, --C (.dbd. O) H, acyl, --CO.sub.2H, alkoxycarbonyl, sulfonyl, sulfonamido, aryl, heteroaryl, el heterocyclo, o el cycloalkyl, excepto cuando Z es fenilo, W es OCH.sub.3, s es 0 y Y es 13 CH.sub.2--CH.sub.2--, entonces R.sub.7 no es phenyloxy; R.sub.8 es hidrógeno, alkyl, alkyl substituido, heteroaryl, aryl, el heterocyclo, el cycloalkyl, o el alkyl substituyeron con --OC (.dbd. O) R.sub.24 o --OC (.dbd. O) O--R.sub.24, en donde R.sub.24 es alkyl, substituyó el alkyl, o cycloalkyl, a condición de que R.sub.8 no es fenilo cuando W es methoxy; R.sub.9, R.sub.9a, y R.sub.10 son (i) seleccionado independientemente de el hidrógeno, alkyl, substituyó el alkyl, alkenyl, alkenyl substituido, el alkynyl, alkynyl substituido, heteroalkyl, substituyó el heteroalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclo, y cycloalkyl; o alternativomente (ii) R.sub.9 y R.sub.10 se puede tomar junto para formar a cinco-a-siete membered heteroaryl o heterocyclo, excepto cuando es W --S (O) .sub.pRg, entonces R.sub.9 no es el hidrógeno; R.sub.13, R.sub.14, R.sub.15, R.sub.16, R.sub.18, R.sub.18a, R.sub.19, y R.sub.19a se seleccionan del hidrógeno, más bajo alkyl, hydroxy, o un alkyl más bajo substituido con hydroxy o el halógeno; R.sub.26 y R.sub.27 (i) están en cada ocurrencia seleccionada independientemente del hidrógeno, OR.sub.30, NR.sub.31R.sub.32, NR.sub.31SO.sub.2R.sub.32a, el alkyl, alkenyl, substituyó el alkyl, alkenyl substituido, halógeno, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, nitro, alkylthio, --C (.dbd. O) H, acyl, --CO.sub.2H, alkoxycarbonyl, sulfonamido, sulfonyl, y fenilo, o (ii) dos de R.sub.26 y/o dos de R.sub.27 se pueden llevar junto la forma a anillo benzo fundido, un heteroaryl fundido, un cycloalkyl fundido, o fundido el heterocyclo con excepción de cinco o de seises membered el heterocyclo que tenía como su heteroatoms dos átomos de oxígeno; R.sub.30 en cada ocurrencia se selecciona del hidrógeno, el alkyl, alkyl substituido, alkenyl, substituyó el alkenyl, cycloalkyl, y fenilo; R.sub.31 y R.sub.32 en cada ocurrencia son seleccionado independientemente del hidrógeno, el alkyl, substituyó el alkyl, alkenyl, alkenyl substituido, y cycloalkyl; R.sub.32a es alkyl, substituido el alkyl, alkenyl, substituyó el alkenyl, o el cycloalkyl; m es 0, 1 o 2 cuando el anillo B es fenilo y 0 o 1 cuando el anillo B es pyridyl; p y q son independientemente 1 o 2; y s y t son independientemente 0, 1 o 2.

2. El compuesto de la demanda 1, o una sal pharmaceutically-acceptable, hidrato o prodrug de eso, en el cual uno de R.sub.1 y de R.sub.2 es hidrógeno o un alkyl más bajo y el otro de R.sub.1 y de R.sub.2 se selecciona de C.sub.1-4alkyl substituido, C.sub.2-4alkenyl substituido, substituido C.sub.2-4heteroalkyl, aryl, y arylalkyl.



Descripción:USOS RELACIONADOS[0001] Este uso demanda la ventaja de los E.E.U.U. Uso provisional No. 60/246.391 y 60/246.392, ambos archivó el noviembre. 7, 2000, el contenido de cuáles son incorporados adjunto por la referencia.CAMPO DE LA INVENCIÓN[0002] La actual invención se relaciona con los derivados ácidos que son inhibidores de los proteases del serine tales como factor VIIa, factor IXa, factor XA, factor FXIa, tryptase, y urokinase. Estos derivados ácidos son útil como anticoagulantes en tratar y la prevención cardiovascular enfermedades, como agentes antiinflamatorios, y como inhibidores de la metástasis adentro tratar el cáncer.FONDO DE LA INVENCIÓN[0003] Bajo condiciones normales, el sistema de la coagulación está naturalmente balanceado a favor de la anticoagulación por un número de circular de las proteínas en la sangre. Estas proteínas incluyen el antithrombin III, un serine-protease el inhibidor, y la proteína C, una proteína dependiente de la vitamina-k formaron en hígado. Cuando ocurre lesión o el trauma, la trombina se produce en exacto niveles con una serie pedida de reacciones. La trombina es una proteolytic enzima que ocupa una posición central en el proceso de la coagulación. La trombina cataliza la conversión del fibrinógeno al fibrin, es una llave la enzima effector para la sangre que coagula, y también es giratoria para otra funciones, tales como activación de las proteínas del ayudante (factores incluyendo V y VIII y thrombomodulin), y su propia activación. Disturbios en el equilibrio natural entre las fuerzas favorables y del anticoagulante puede resultar adentro el sangrar o enfermedades thrombotic.[0004] Las series de reacciones que conducen a la producción de la trombina implican a el número de los factores de coagulación presenta en la sangre como precursores (e.g., Factores VII-XII). Cuando se acciona el sistema de la coagulación (e.g., cuando el trauma ocurr

EE.UU. Aplicación:  20020151545