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Título:  Derivados N-heterocíclicos monocíclicos de Polyhydroxylated como anticoagulantes
 US20010023291
  September 20, 2001
Resumen:

Esta invención se dirige a polyhydroxylated los derivados N-heterocíclicos monocíclicos seleccionados de los fórmulas siguientes: 1 en donde Z.sup.1, Z.sup.2, R.sup.1, R.sup.2, R.sup.3, R.sup.4, R.sup.5, R.sup.6, y R.sup.7 se definen adjunto. Estos compuestos son útiles como anticoagulantes.




Documento Original:


Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants

Inventor(s): 
Phillips;  Gary B.  (Pleasant Hill,  CA,  US) Información de contacto y correo electrónico
Cesionario:  Berlex Laboratories, Inc.;  ()
Correspondencia:  Berlex Laboratories, Inc.  (Richmond,  CA,  US)
Código de Serie / n º.:  09/849133
Clase actual:  546/298  544/205  544/216  544/314  544/326  546/307
En la clase de publicación:  546/298; 546/307; 544/314; 544/326; 544/205; 544/216
Intern'l Clase:  C07D 251/18; C07D 211/72 


Demanda (s):

Se exige:

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en el siguiente fórmulas: 17wherein: A es --C (R.sup.8) .dbd. o --N.dbd. (donde R.sup.8 es el hidrógeno, el alkyl o el halo); Z.sup.1 es --O--, --N (R.sup.9)--, --CH.sub.2O-- o --S (O) .SUB.N-- (donde está 0 a 2 n); Z.sup.2 es --O--, --N (R.sup.9)--, --OCH.sub.2-- o --S (O) .SUB.N-- (donde está 0 a 2 n); R.sup.1 y R.sup.4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alkyl, nitro, --OR.sup.9, --C (O) OR.sup.9, --C (O) N (R.sup.9) R.sup.10, --N (R.sup.9) R.sup.10, --N (R.sup.9) C (O) R.sup.9, o --N (H) S (O) .sub.2R.sup.1- 1; R.sup.2 es --C (NH) NH.sub.2, --C (NH) N (H) OR.sup.9, --C (NH) N (H) C (O) OR.sup.11, --C (NH) N (H) C (O) R.sup.9, --C (NH) N (H) S (O) .sub.2R. - sup.11, o --C (NH) N (H) C (O) N (H) R.sup.9; R.sup.3 es hidrógeno, halo, alkyl, haloalkyl, nitro, ureido, guanidino, --OR.sup.9, --C (NH) NH.sub.2, --C (NH) N (H) OR.sup.9, --C (O) N (R.sup.9) R.sup.10, R.sup.12--C (O) N (R.sup.9) R. - sup.10, --CH (OH) C (O) N (R.sup.9) R.sup.10, --N (R.sup.9) R.sup.10, --R.sup.12--N (R.sup.9) R.sup.10, --C (O) OR.sup.9, --R.sup.12--C (O) OR.sup.9, --N (R.sup.9) C (O) R.sup.9, (1.2) - tetrahydropyrimidinyl (opcionalmente substituido por el alkyl), (1.2) - imidazolyl (substituido opcionalmente cerca alkyl), o (1.2) - imidazolinyl (substituido opcionalmente por el alkyl); R.sup.5 y R.sup.6 son independientemente hidrógeno, halo, alkyl, haloalkyl, nitro, --N (R.sup.9) R.sup.10, --C (O) OR.sup.9, --C (O) N (R.sup.9) R.sup.10, --C (O) N (R.sup.9) CH.sub.2--C (O) N (R.sup.9) R.sup.10, --N (R.sup.9) C (O) N (R.sup- .9) R.sup.10 --N (R.sup.9) C (O) R.sup.10, --N (R.sup.9) S (O) .sub.2R.sup.11, o --N (R.sup.9) C (O) N (R.sup.9) CH.sub.2--C (O) N (R.sup.9) R.sup.10; R.sup.7 es --X--CH.sub.2--[C (R.sup.13) H] .sub.p--C (R.sup.13) H.sub.2 o --X--C ([C (R.sup.13) H] .sub.p--C (R.sup.13) H.sub.2) .sub.2H donde: p es 0 a 5; X es --O--, --S (O) .SUB.N-- (donde está 0 a 2 n), o --N (R9); y cada uno R.sup.13 está independientemente --[C (OR.sup.9) H] los .sub.m--CH.sub.2--OR.sup.9 (donde está 1 a 4 m), --[CH.sub.2] .sub.n--OR.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--SR.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) R.sup.10, --[CH.sub.2] .sub.nO--C (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--SC (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (O) OR.su- p.11, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) OR.sup.11, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (- O) N (R.sup.9) R.sup.10, o --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) N (R.sup.9) R.sup- .10 (donde está independientemente 0 a 2 cada n); o R.sup.7 se selecciona de el grupo que consiste en los fórmulas siguientes: 18where q es 0 a 4; p es 0 a 5; cada R.sup.13 está independientemente --[C (OR.sup.9) H] los .sub.m--CH.sub. - 2--OR.sup.9 (donde está 1 a 4 m), --[CH.sub.2] .sub.n--OR.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--SR.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) R.sup.10, --(CH.sub.2) .sub.n--OC (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--SC (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (O) OR.su- p.11, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) OR.sup.11, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (- O) N (R.sup.9) R.sup.10, o --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) N (R.sup.9) R.sup- .10 (donde está independientemente 0 a 2 cada n); y cada R.sup.14 es --X--[CH.sub.2] .sub.r-- o --X--CH.sub.2--[C (R.sup.13) H] .sub.r--, donde: cada r es independientemente 0 a 5, y cada X es --O--, --S (O) .SUB.N-- (donde está 0 a 2 n), o --N (R.sup.9)--; y cada R.sup.13 es independientemente --[CH (OR.sup.9)]los .sub.m--CH.sub.2--OR.sup.9 (a donde está 1 m 4), --[CH.sub.2] .sub.n--OR.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--SR.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) R.sup.10, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--SC (O) R.sup.9, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) R.sup- .9, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (O) OR.sup.11, --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) - OR.sup.11, --[CH.sub.2] .sub.n--OC (O) N (R.sup.9) R.sup.10, o --[CH.sub.2] .sub.n--N (R.sup.9) C (O) N (R.sup.9) R.sup.10 (donde está cada n independientemente 0 a 2); cada R.sup.9 y R.sup.10 está independientemente hidrógeno, alkyl, aryl (substituido opcionalmente por halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino, dialkylamino, monoalkylamino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, o dialkylaminocarbonyl), o aralkyl (substituido opcionalmente por halo, alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, aralkyl, amino, dialkylamino, monoalkylamino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, o dialkylaminocarbonyl); cada R.sup.11 es alkyl, aryl (opcionalmente substituido por halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, amino, dialkylamino, monoalkylamino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, o dialkylaminocarbonyl), o aralkyl (substituido opcionalmente por halo, alkyl, aryl, hydroxy, alkoxy, aralkyl, amino, dialkylamino, monoalkylamino, nitro, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, o dialkylaminocarbonyl); y cada R.sup.12 es independientemente un alkylene o cadena del alkylidene; como un solo stereoisomer o mezcla de eso; o a sal farmacéutico aceptable de eso.

2. El compuesto de la demanda 1 seleccionó del fórmula (i): 19as un solo stereoisomer o una mezcla de eso; o una sal farmacéutico aceptable de eso.



Descripción:CAMPO DE LA INVENCIÓN[0001] La actual invención se dirige a polyhydroxylated monocíclico derivados N-heterocíclicos y sus sales farmacéutico aceptables, cuáles inhiben la enzima, factor XA, de tal modo siendo útiles como anticoagulantes. También se relaciona con las composiciones farmacéuticas contener los derivados o sus sales farmacéutico aceptables, y métodos de su uso.FONDO DE LA INVENCIÓN[0002] El factor XA es un miembro del trypsin-como clase del protease del serine de enzimas. Un atascamiento uno por de los factores XA y Virginia con los iones del calcio y el phospholipid forma el complejo del prothrombinase que convierte la protrombina a la trombina. La trombina, alternadamente, convierte el fibrinógeno al fibrin que se polimeriza para formar el fibrin insoluble.[0003] En la cascada de la coagulación, el complejo del prothrombinase es punto convergente el del intrínseco (superficie activada) y extrínseco (caminos del factor del lesión-tejido fino del recipiente) (Biochemistry (1991), vol. 30, P. 10363; y Cell (1988), vol. 53, pp. 505-518). El modelo del la cascada de la coagulación se ha refinado más lejos con el descubrimiento del modo de la acción del inhibidor del camino del factor del tejido fino (TFPI) (seminarios adentro Hematology (1992), vol. 29, pp. 159-161). TFPI es el circular inhibidor del protease del serine del multi-dominio con tres el Kunitz-tipo dominios cuál compite con la Virginia del factor para el factor libre XA. Una vez que esté formado, el binario el complejo del factor XA y TFPI se convierte en un inhibidor potente del factor VIIa y complejo del factor del tejido fino.[0004] El factor XA se puede activar por dos complejos distintos, por el tejido fino el complejo del factor-VIIa en la “XA estalló” camino y por el factor IXa-VIIIa el complejo (TENase) “sostuvo del camino de la XA” en la coagulación cascada. Después de lesión del recipiente, la “XA

EE.UU. Aplicación:  20010023291